*仅供医学专业人士阅读参考AAIC火热进行中，中国研究层出不穷！撰文｜高佩阳复旦大学郁金泰教授—青岛大学谭兰教授团队阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）作为全球最大的AD会议，今日在美国费城拉开帷幕。针对此次大会，“医学界神经病学频道”与华山医院郁金泰教授团队进行深入合作，近期将陆续介绍团队入选大会的摘要，今日介绍来自郁金泰教授团队高佩阳医生的2篇入选摘要，现整理如下，以飨读者。肝功能与阿尔茨海默病脑脊液病理标志物的关联性分析及机制研究：CABLE研究目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，以β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）积累、tau蛋白过度磷酸化和胆碱能神经元损失以及氧化应激、炎症和能量代谢功能障碍为标志。由于其复杂的病理生理机制，AD的治疗手段仍十分有限，因此，对AD风险因素开展研究以达到预防痴呆发生发展的目的尤为重要。近年来，大量研究表明，外周器官功能障碍及其代谢功能异常是AD发病的重要危险因素。其中，肝脏作为参与外周代谢的最重要器官之一，其功能状态是否良好与认知障碍和痴呆发生发展存在着密切关系。然而，至今还没有研究系统性的分析讨论肝功能与脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）AD病理标志物之间的联系及可能的潜在机制。方法：在本研究中，我们从中国阿尔茨海默病生物标志物和生活方式研究（Chinese Alzheimer’s Biomarker and LifestylE study，CABLE）中纳入了符合条件的1687名非痴呆参与者进行主要分析和研究。收集参与者17项肝功能指标作为暴露因素。收集参与者CSF AD核心生物标志物［Aβ42，Aβ40，磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau，P-tau）和总tau蛋白（total tau，T-tau）］浓度和认知水平测试作为结局因素进行分析。首先，依据2018年国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）定义的AD病理性（A-T-，A+T-，A-T+和A+T+）以及临床性[认知正常（cognitive normal，CN），主观认知功能减退（ubjective cognitive declined，SCD）和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）分组，使用单因素方差分析和Tukey事后检验对比伴随AD病理性和临床性的进展，肝功能水平的变化和组间差异情况。接着使用线性回归模型，评估肝功能与CSF AD生物标志物和认知水平之间的线性关联。最后，使用中介模型，尝试探讨肝功能与认知功能之间是否通过介导CSF AD生物标志物的浓度这一潜在机制。图1.AD病理分级中的肝功能水平的组间差异图2.AD临床分级中的肝功能水平的组间差异图3.肝功能与CSFAD生物标志物和认知能力的线性相关性图4.CSFAD标志物可能介导肝功能与认知功能的中介分析结果：从CABLE队列中纳入的参与者的平均年龄为62.57（SD 10.10）岁，女性有732（43.39%）人，其中CN 895人、SCD 710人和MCI 82人。组间差异的研究结果表明，使用单因素方差分析和Tukey事后检验发现，伴随AD病理和临床阶段的进展，总蛋白（total protein，TP）、球蛋白（globulin，GLO）和AST/ALT的浓度会上升，而白蛋白与球蛋白的比值（albumin/globulin，A/G）、腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）、α-L-岩藻酸酶（alpha-L-fucosidase，AFU）、Alb、前白蛋白（prealbumin，PAB）、ALT和谷氨酸脱氢酶（glutamate dehydrogenase，GLDH）的浓度会下降。经过矫正年龄、性别、教育年限和APOE携带状态后，线性回归的结果表明，TP（β=-0.115，PFDR<0.001）、GLO（β=-0.184，PFDR<0.001）和A/G（β=0.182，PFDR<0.001）与CSF Aβ42及其相关CSF AD生物标志物的之间存在显著的线性关系。值得注意的是，经过10,000次引导迭代后的中介模型结果表明了TP和GLDH可能通过调节CSF AD生物标志物（T-tau、P-tau/Aβ42和T-tau/Aβ42）的水平而影响认知能力的潜在机制，中介效应占比范围为3.91%到16.4%。结论：总之，TP、GLO和AST/ALT的水平随着AD的病理和临床进展而增加，而A/G、ADA、AFU、Alb、PAB、ALT和GLDH下降。此外，包括TP、GLO和A/G在内的肝功能与CSF Aβ的显著线性关系被确认。中介分析进一步显示，TP和GLDH可能通过调解CSF AD生物标志物而影响认知。未来的研究需要了解更多关于肝功能和AD发病机制之间的联系，以及通过关注肝功能障碍找到预防或治疗疾病的方法。身体虚弱和遗传易感性与痴呆的发生风险：一项大型前瞻性队列研究背景：痴呆是由多种原因引起大脑功能障碍而产生的获得性、持续性智能损害综合征，其特点是与正常的衰老过程相比，认知功能的下降更为严重。预计到2050年，全球痴呆发病率将增加到1.52亿，严重威胁人类的健康并带来极大的社会、家庭经济负担。痴呆的发病率在不同地区有所不同，与遗传、生活方式、教育水平和卫生条件等因素有关。身体虚弱（Physical frailty）是一种多系统功能下降的状态。多基因风险评分（Polygenic risk score，PRS）是一种依据基因多个遗传变异来估计个体对疾病的遗传易感性的指标。研究已证实身体虚弱和遗传易感性都是痴呆患病的重要的风险因素。然而，关于身体虚弱、遗传易感性以及它们与痴呆发病风险的共同作用目前尚不清楚，亟需相关证据阐明。方法：本研究从英国生物银行（UK Biobank）中共纳入了274,194名的基线无痴呆诊断的参与者。身体虚弱是由虚弱表型来衡量的，它包括5个部分：步行速度慢、体力活动少、疲惫、握力低和体重减轻。若参与者满足1到2个虚弱表型的标准被划分为虚弱前期状态（Prefrail）；满足3个及以上虚弱表型的标准被划分为虚弱状态（Frail）。痴呆的PRS评分被分类为低（最低五分位数）、中（2-4分位数）和高（最高五分位数）3个风险组。本研究使用Cox比例风险模型首先分别评估身体虚弱、遗传易感性与发生痴呆症风险之间的纵向关联。其次，我们把身体虚弱与遗传易感性结合，以不虚弱、低遗传易感风险的人群作为参考，探讨身体虚弱与遗传易感性的共同作用与痴呆发病风险之间的纵向联系。最后，本研究也对组成虚弱的5个部分分别进行了纵向分析。结果：在274,194名参与者中［146,574名女性（53.45%）；平均年龄57.24岁］，共记录了3353起新发痴呆事件。与非虚弱者相比，虚弱前期状态的参与者和虚弱状态的参与者的痴呆发生的危险比（HR）分别为1.396[95%置信区间（CI），1.294-1.506，P＜0.001]和2.304（95%CI，2.030-2.616，P＜0.001）。与非虚弱和低PRS参与者相比，并呈现风险单调递增的趋势，其中虚弱且高遗传风险的参与者的痴呆风险HR为3.908（95% CI，3.051-5.006，P < 0.001）。此外，对虚弱的5个组成部分进行分析后发现，步行速度慢（HR，1.817；95% CI，1.640-2.014，P < 0.001），体力活动少（HR，1.719；95% CI，1.545-1.912，P < 0.001）、疲惫（HR，1.670；95% CI，1.502-1。856，P < 0.001）、低握力（HR，1.606；95% CI，1.479-1.744，P < 0.001）和体重减轻（HR，1.464；95% CI，1.328-1.615，P < 0.001）与非虚弱参与者相比，均与痴呆风险独立相关。图5. 身体虚弱与痴呆发病风险之间的纵向关联图6.身体虚弱表型和基因易感性的联合作用与发生痴呆风险的纵向关联图7.身体虚弱表型的5个组成部分在总人群和不同遗传风险类别与痴呆的发病风险的纵向关联结论：身体虚弱和高遗传风险均与新发痴呆的风险增加有显著的关联。因此，早期干预以改变身体虚弱状态有利于实现痴呆症的精准预防，特别是对那些高遗传风险的人。参考文献：[1].Gao PY, Ou YN, Huang YM, Wang ZB, Fu Y, Ma YH, Li QY, Ma LY, Cui RP, Mi YC, Tan L, Yu JT. Associations between liver function and cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease pathology in non-demented adults: The CABLE study. J Neurochem. 2024 Jan;168(1):39-51. doi: 10.1111/jnc.16025. Epub 2023 Dec 6. PMID: 38055867.[2].Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, Holstege H, Chetelat G, Teunissen CE, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397:1577-90.[3].Toledo JB, Arnold M, Kastenmuller G, Chang R, Baillie RA, Han X, et al. Metabolic network failures in Alzheimer's disease: A biochemical road map. Alzheimers Dement. 2017;13:965-84.[4].Xiao T, van Kleef L, Ikram MK, de Knegt J, Ikram MA. Association of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Fibrosis With Incident Dementia and Cognition: The Rotterdam Study. Neurology. 2022;99:e565-e73.[5].Gao PY, Ma LZ, Wang XJ, Wu BS, Huang YM, Wang ZB, Fu Y, Ou YN, Feng JF, Cheng W, Tan L, Yu JT. Physical frailty, genetic predisposition, and incident dementia: a large prospective cohort study. Transl Psychiatry. 2024 May 27;14(1):212. doi: 10.1038/s41398-024-02927-7. PMID: 38802408; PMCID: PMC11130190.[6].LIVINGSTON G, HUNTLEY J, SOMMERLAD A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission [J]. Lancet, 2020, 396(10248): 413-46.[7].Hoogendijk EO, Afilalo J, Ensrud KE, Kowal P, Onder G, Fried LP. Frailty: implications for clinical practice and public health. Lancet. 2019;394:1365–75. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31786-6. - DOI - PubMed责任编辑：老豆芽*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

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